Spleissen

Genexpression
Gene bestehen aus DNA und enthalten die vollständige Information zur Herstellung von Proteinen, die für die Funktion des Körpers notwendig sind. Die DNA selbst wird dabei nicht direkt in Proteine übersetzt. Der Prozess beginnt mit der Transkription: Dabei entsteht aus dem Gen eine prä-mRNA, die sowohl Exons (kodierende Abschnitte) als auch Introns (nicht-kodierende Sequenzen) enthält. Die Introns werden entfernt – ein Vorgang, der als Spleissen bezeichnet wird – und die Exons korrekt zusammengesetzt. Die daraus resultierende reife mRNA enthält die Bauanleitung für funktionelle Proteine.

Alternatives Spleissen
Ein einzelnes Gen kann durch sogenanntes alternatives Spleissen mehrere unterschiedliche Proteine hervorbringen. Dabei werden verschiedene Kombinationen von Exons miteinander verknüpft, was zur Bildung mehrerer mRNA-Varianten führt. Diese codieren für verwandte, aber unterschiedliche Proteine. Schätzungen zufolge sind rund 94 % aller menschlichen Gene an diesem Prozess beteiligt.

Das Spleissen wird durch das Spleissosom gesteuert – ein komplexer molekularer Mechanismus, der aus fünf kleinen nukleären Ribonukleoproteinen (snRNPs) besteht. Diese erkennen die Übergänge zwischen Exons und Introns. Die snRNPs U1 und U2 leiten den Prozess ein, wobei U1 eine besonders präzise Bindung zur prä-mRNA eingeht. Nach der Assemblierung entfernt das Spleissosom die Introns und verbindet die Exons korrekt.

Genetische Veränderungen und Spleissfehler
Mutationen oder genetische Variationen an den Spleissstellen können die Erkennung der prä-mRNA durch das Spleissosom beeinträchtigen. Solche Veränderungen sind mit über 200 bekannten Krankheiten in Verbindung gebracht worden, darunter verschiedene Krebsarten sowie genetische Erkrankungen wie spinale Muskelatrophie oder Chorea Huntington. An vielen Spleissstellen ist die U1-Interaktion sehr schwach, was die Effizienz der Spleissreaktion erheblich verringert.

Spleissmodifikatoren
PTC hat eine Technologieplattform entwickelt, mit der kleine Moleküle identifiziert werden können, die gezielt in den Spleissprozess eingreifen – sogenannte Spleissmodifikatoren. Diese Moleküle stabilisieren die Interaktion zwischen U1 und der prä-mRNA und verbessern dadurch die Effizienz des Spleissens.

Die alternative RNA-Spleisstechnologie eröffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung innovativer Therapien. PTC arbeitet daran, weitere Moleküle zu identifizieren, die gezielt das Spleissen beeinflussen – etwa durch Förderung bestimmter Exons oder Ausschluss unerwünschter Sequenzen. Ziel ist es, neue Behandlungsoptionen für schwerwiegende Erkrankungen zu schaffen.